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张文宏:D614G突变是否预示病毒传播失控与疫苗失效

原标题:张文宏:D614G突变是否预示病毒传播失控与疫苗失效

世卫结构:29%新冠病毒样本展现D614G变异

编者按:

一段时间以来,相关新冠肺热疫情的信息牵动着世人的心。为协助行家晓畅疫情的动态转折,复旦大学附属华山医院感染科微信公多号“华山感染”赓续关注,并邀请华山医院感染科张文宏等行家就疫情的转折趋势、热点题目及相关仔细事项,特意进走答疑解读。

自新冠肺热疫情发生以来,张文宏等行家一向跟踪,已在“华山感染”撰写多篇文章,其文字既专科厉密又一般易懂,澎湃讯息经授权转发。吾们期待“华山感染”的这一组文章,对读者更理性地望待疫情、更有效地做好自吾防护做事有所裨好。

序言

2020年7月3日,Cell杂志的一篇钻研表现29%的新冠病毒样本都展现了D164G的变异,带有该变异的病毒早已在欧洲及美洲传播,并且感染细胞的能力较前添强,是否预示病毒传播力添强和对尚未上市的疫苗造成失效风险呢?稀奇是北京这次疫情逆弹中发现的病毒株也有这个突变,后续会对吾国疫情会造成什么样的影响呢?

什么是D614G突变?

冠状病毒普及的宿主性以及自己基因组的结构特征使其在进化过程中易发生基因重组,表现遗传多样性。D614G突变指的是新冠病毒的第614氨基酸位点 D(天冬氨酸)到 G(甘氨酸)的突变,位于S蛋白( 图1)。D614G突变的病毒株常伴有5'UTR中的C到T突变(相对于MN908947.3基因组的241位),3037位的C到T突变;在14408位的C到T突变。包含这4个遗传连锁突变的单倍型现已成为全球上风形势,按照GISAID数据库公布的新冠病毒测序效果,发现携带该突变的病毒株主要归类于G型、GR型和GH型。

图1(图片来源:左图源自网络;右图源自Zhang L, Jackson C B, Mou H, et al. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity[J]. bioRxiv, 2020.)

为什么这样关注D614G突变病毒株?

睁开全文

截止到现在,按照GISAID数据库上公布的一切新冠病毒基因组序列上一切发现了超过1万个迥异位点突变,但D614G引首了普及的关注。

1)传播周围、数目以及占比方面:今年3月份之前,携带有这个突变的各型病毒株还远异国成为全球主流,仅占全球所公布的病毒株测序序列的不到10%。在欧洲最早发现后不息扩散传播到北美洲、大洋洲、南美洲以及亚洲,整个3月,这个数字猛添到了60%-70%。截止到6月终已经超过90%。 所以,携带有这个突变的病毒株已经成为了传播的主要基因型( 图2)。

图2(图片来源:Korber B, Fischer W M, Gnanakaran S, et al. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus[J]. Cell, 2020.;Daniloski Z, Guo X, Sanjana N, et al. The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types[J]. bioRxiv, 2020.)

2)湮没功能方面:D614G突变是一个错译突变(转折氨基酸的变异),而且该突变位于新冠病毒的刺突蛋白(spike protein,S蛋白)上( 图3),该蛋白是新冠病毒侵袭人体细胞的中央武器,也是现在很多疫苗和疗法所重点针对的现在的。所以,刺突蛋白上的突变更容易吸引多多钻研人员的仔细—这些突变能够会转折刺突蛋白的结构、性质和活力,进而让病毒更添容易侵袭人体细胞。

图3(图片源自网络)

为何D614G脱颖而出,席卷全球?

携带D614G突变的病毒株在2月才首次被发现,但不是在全球周围内同时爆发展现,D614G变异早期出现在欧洲,那时只占到全球新冠病毒测序序列的10%不到,然后才不息扩散传播到北美洲、大洋洲、南美洲以及亚洲,通过4个多月的传播,成为现在传播的主要基因型。这一表象是由于该突变转折了刺突蛋白的活性,挑高了病毒的“抨击性”和“传播性”,进而让病毒更添容易侵袭人体细胞么?

后续在该篇cell发外的文章中,同样用体外感染实验后计算病毒载量发现D614G突变体病毒载量更高。另外,多个团队在人肺上皮细胞、hACE2细胞中发现D614G突变的感染能力添强。

但Cell杂志同期发外的评论性文章指出,实在带有D614G变异的新冠病毒在全球周围内成为了总揽性传播的病毒株,同时也给出了声援D614G变异病毒升迁新冠病毒感染细胞能力细胞实验效果。 但D614G变异是否会添强新冠病毒感染人的能力和毒性,现在照样不及确定,必要更多的临床数据赞成。这些检测异国考虑其他病毒或宿主蛋白质的影响,以及宿主和病原体之间相互作用等来声援感染和传播。

G614展现频率的增补是否一定与传播性增补相关呢?纷歧定!还能够是与大通走的通走病学未必性来注释的。2月份以后,中国疫情得到限制,欧洲病例成为世界主流,3月份美国病例又成为主流,美国的绝大无数SARS-CoV-2世系来自欧洲。病毒分型是否能在一个地区竖立首来,不光与传播相关,还与它们被引入的次数相关。

所以,中国在国内防控安详之后,常见问题强化对于输入的防控,在G614成为全球无数变栽的这段时间里, 以D614仍占主导地位的中国由于限制了输入性病例的传播,病毒引进数目在急剧降落。固然这次北京疫情中发现了这个D614G突变株,但是由于采取了快捷武断的防控措施,使得G614的病毒失踪了在中国大幅度扩添的机会。同时,中国的抗疫做事取得了庞大的收获,导致D614病毒株在国内传播有效限制,活着界上的比例越来越幼,D614G突变病毒株在欧洲和美洲传播过程中异国其他竞争对手,导致了一家独大的近况。

携带D614G突变的新冠病毒株“毒性”更强么?

Korber等在英国的COVID-19病例中发现感染G614突变体病毒的患者病毒RNA程度较高,但在入院效果上异国发现迥异。有学者挑出D614G突变和疾病物化亡率(case fatality rates)有强相关性,但仍中止在统计学的相关分析。

最先,不及单用病毒RNA载量来衡量疾病主要程度,无症状感染者中也存在高滴度病毒,并且以上分析均为相关统计学分析,无清晰证据。同时, 现在的证据挑示,D614G对COVID-19的主要性矮于其他风险因素,如年龄或其他基础疾病。所以,现在证据无法证实D614G突变病毒株的毒性更强。

D614G突变会影响现在的检测、治疗和疫苗钻研么?

核酸检测上现在保举选用针对新式冠状病毒的盛开读码框1ab(open reading frame,ORF1ab)、核壳蛋白(nucleoprotein,N)基因区域的引物和探针。按照WHO指南,2019-nCoV引物和探针组设计中N3用于通用检测SARS样冠状病毒,N1和N2用于特异性检测SARS-CoV-2,所以 D614G突变不影响病毒的核酸检测。

刺突蛋白的受体结相符区域(RBD)是现在很多疫苗和疗法所重点针对的现在的,D614G并不位于RBD区域。同时,自然感染含有D614或G614的病毒产生的抗体能够交叉中和,所以现在来望, D614G突变不太能够对现在正在研制的疫苗的疗效产生宏大影响。

另外,现在异国证据外明D614G突变会作梗治疗策略,如设计损坏与ACE2的spike结相符的单克隆抗体的药物。然而,在吾们更好地理解D614G在自然感染SARS-CoV-2中的作用之前,任何疫苗或治疗设计都答该考虑到该突变的存在和能够的影响。

在新冠病毒的突变中,D614G突变的病毒株由于其的传播及湮没功能“脱颖而出”,然而病毒株赓续在变异, 现在尚无足够证据表明D614G突变的病毒株的感染性,毒性有强化,尚未不悦目测到对疫苗和检测的主要影响,后续必要更多实验验证和监测变异的表象。

【参考文献】

1. Korber B, Fischer W M, Gnanakaran S, et al. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus[J]. Cell, 2020.

2. Grubaugh N D, Hanage W P, Rasmussen A L. Making sense of mutation: what D614G means for the COVID-19 pandemic remains unclear[J]. Cell, 2020.

3. Zhang L, Jackson C B, Mou H, et al. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity[J]. bioRxiv, 2020.

4. Daniloski Z, Guo X, Sanjana N, et al. The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types[J]. bioRxiv, 2020.

5. Becerra Flores M, Cardozo T. SARS‐CoV‐2 viral spike G614 mutation exhibits higher case fatality rate[J]. International Journal of Clinical Practice, 2020.

撰写:张怡,姜宁,张文宏

编辑: 张怡

审稿:张文宏

(本文原题为《D614G突变:是否预示病毒传播失控与疫苗失效》,作者张怡为华山医院感染科硕士钻研生,姜宁为复旦大弟子命科学学院博士,张文宏为华山医院感染科主任,微信首发于公多号“华山感染”,版权归复旦大学附属华山医院感染科一切,澎湃讯息获授权转发。)

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posted @ 20-07-15 12:46 作者:admin 点击量:

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